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摘要

化疗联合免疫治疗可改善一线非小细胞肺癌(NSCLC)晚期的治疗效果。我们设置两个组来研究非鳞状和鳞状NSCLC(nsqNSCLC/sqNSCLC)患者对PD-1抑制剂sintilimab（信迪利单抗）的安全性和疗效，并确定治疗反应后的潜在生物标志物。在1b期临床研究中设置两个组，nsqNSCLCs初次治疗患者，给予PD-1抑制剂sintilimab和化疗（D组），和sqNSCLC初次治疗治疗，然后进行只进行化疗（E组）。进行随访后，分析结果显示，Sintilimab（信迪利单抗）联合化疗在nsqNSCLC和sqNSCLC患者中表现出可控的毒性和抗肿瘤活性，且PD-L1表达和肿瘤突变负荷值与治疗效果改善均无显著相关性。

背景

肺癌是全世界癌症相关死亡率的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）占诊断肺癌病例的85％，并且约70％的NSCLC患者为非鳞癌。铂化疗是缺乏靶向突变的1L晚期NSCLC患者的标准治疗，然而，总的临床结果并不理想，这使得化疗与免疫治疗相结合的治疗方法成为可能。pembrolizumab（派姆单抗）结合基于铂的化疗表现了良好的抗肿瘤活性以及对1L晚期NSCLC患者有可控的毒性。PD-L1是一个潜在的生物标志物，可以预测PD-L1肿瘤比例评分的1L转移的NSCLC患者对pembrolizumab单药治疗的反应。然而，nivolumab（纳武利尤单抗）的结果并不一致，PD-1抑制剂(pembrolizumab或nivolumab)联合化疗治疗NSCLC患者1L组，治疗效果与PD-L1表达无明显相关性。肿瘤突变负荷(TMB)已成为一种新的生物标志物来识别患者进行免疫治疗，在pembrolizumab或nivolumab单药治疗环境下，TMB水平较高的NSCLC患者表现出更好的反应和生存获益，然而，这些PD-1抑制剂加化疗作为1L治疗的联合设置结果存在差异。T细胞受体(TCR)在抗原识别中起重要作用，其主要可变区为互补决定区3 (CDR3)，TCR多样性和克隆性可以用来提示免疫检查点抑制剂(ICPi)治疗患者的临床结果。Sintilimab是一种高度选择性的抗PD-1抗体，与pembrolizumab和nivolumab相比，其与人PD-1的结合亲和力更高。

结果

设计D、E两个组来初步评估sintilimab单抗-化疗对nsq/sqNSCLC患者的有效性和安全性。D组患者每3周接受多达4个周期的信迪利单抗（sintilimab）联合培美曲塞和顺铂治疗，E组中，患者每3周接受多达6个周期的信迪利单抗（sintilimab）联合吉西他滨和顺铂，联合治疗后，患者每隔3周接受先前剂量的sintilimab维持治疗，并在D组中使用Sintilimab加培美曲塞，在E组中使用sintilimab单药。对患者会进行随访观察，并采样提取RNA使用艾沐蒽生物科技公司的ImmuHub高通量测序TCR分析系统做深度分析。

1、疗效

在D组中，19位患者中，13位（68.4％）达到PR，3位（15.8％）达到SD，3位患者发展为PD（15.8％）。
在E组中，17位患者中，11位（64.7％）达到PR，6位（35.3％）达到SD，并且没有患者发展为PD。

图1.sintilimab-chemo最佳治疗效果瀑布图，A图为D组，B图为E组PR为部分缓解，SD为病情稳定，PD为疾病进展

2、PD-L1表达与反应之间的相关性

D组中，可评估PD-L1表达水平的5位患者中有3位患者高表达，2位患者低表达（图3），对比发现，肿瘤反应与PD-L1表达无显著相关性。在E组中，12位可评估的患者中，有6例肿瘤PD-L1高表达（TPS≥1％），6例低表达，同样，在肿瘤反应与PD-L1表达之间也未观察到显著相关性。

3、肿瘤突变负荷（TMB)与反应之间的相关性

D组的TMB-H组6位患者的 ORR（客观缓解率）为83.3%，TMB-L组（TMB <4.25）7例ORR为71.4％（图 3A），在这组中，TMB高的患者没有显示出比TMB低的患者显着更好的反应（P  > 0.05）。在E组中，TMB-H（TMB≥4.25）组的患者12例，TMB-L（TMB <4.25）组的患者8例，ORR分别为54.5％和83.3％（图 3B），TMB高的患者也没有表现出比TMB低的患者更好的反应。

图3.接受不同PD-L1表达和TMB值的sintilimab-chemo联合疗法患者的反应和持续时间，A图为D组，B图为E组。

4、TCR测序分析

两组中的11例患者进行TCR相关性分析，已进展且退出研究的患者为PD组，其余患者分为疾病控制DC组。在DC组中，治疗前后TCR克隆性指标比率更高，与PD组相比，统计学上无显著差异。在多样性指标上（治疗前后比率），与PD组相比，DC组显著性更低。TCR克隆性在治疗后比治疗前有增加的趋势，而PD组中表现为大致稳定的变化趋势。

为了更好地反映治疗效果与TCR变化趋势之间的关系，我们使用TCRC克隆性或TCRC多样性为1作为截止值，发现高TCRC克隆性与总生存期OS改善显著相关（图 4E）; 另外，低的TCRC多样性与延长的PFS明显相关（图 4）。

图4.T细胞受体（TCR）与治疗功效的关联

讨论

研究中，Sintilimab-chemo比nivolumab-chemo的反应有所增强，D组ORR为68.4％，E组ORR为64.7％。研究表明nsqNSCLC和sqNSCLC的患者中PD-L1表达与对sintilimab-chemo的反应之间无显着相关性，这与一项3期研究中的结果表现一致[2]。免疫-化学疗法策略还显示出改善的长期生存获益，1L nivolumab-chemo（派姆单抗结合基于铂的化疗PT-DC）对晚期NSCLC患者表现出有望的生存获益，中位PFS为4.8-7.1个月，中位OS为11.6至19.2个月，这比之前的数据都更长[3]。对于以前未经治疗的，缺乏EGFR或ALK突变的nsqNSCLC转移患者，与单独化疗相比，Pembrolizumab-chemo（pemetrexed + cisplatin / carboplatin）显著延长了中位PFS （8.8 m vs. 4.9 m）[2]。我们的结果表明，sintilimab-chemo可以改善长期生存率，其中nsqNSCLC患者的中位PFS估计为12.6个月，sqNSCLC患者的中位PFS为6.5个月。

对抗PD-1 / PD-L1方案的反应后，机体有望产生新抗原特异性T细胞的克隆扩增[4]。TCR库克隆性增加与高密度的三级淋巴结构B细胞相关，这是非小细胞肺癌OS升高的生物标志[ 5]。在治疗前，高TCR多样性表明更好的免疫状态，其机制是高多样性可以通过增加更多潜在的肿瘤特异性T细胞来阻止免疫逃逸的程度，从而可以控制肿瘤细胞的生长并识别相应的抗原[6]。在我们的研究中，更高的TCRC克隆性（治疗后TCR克隆性的提高）或较低的TCRC多样性（治疗前的TCR多样性较高）与信迪利单抗化疗OS或PFS延长获益显著相关。但是，还需要进一步的证据来支持将这些指标作为PD-1抑制剂和化疗联合策略的有效预测指标的潜在用途。

缩略词参考：

部分缓解：Partial Response(PR)

病情稳定：stable disease(SD)

疾病进展：progressive disease(PD)

客观缓解率：Objective Response Rate(ORR)

肿瘤突变负荷：Tumor mutation burden(TMB)

总生存期：Overall Survival(OS)

无进展生存期：Progression-free survival(PFS

参考文献

[1].Jiang, H., Zheng, Y., Qian, J. et al. Efficacy and safety of sintilimab in combination with chemotherapy in previously untreated advanced or metastatic nonsquamous or squamous NSCLC: two cohorts of an open-label, phase 1b study. Cancer Immunol Immunother (2020).
[2].Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, Esteban E, Felip E, De Angelis F, Domine M, Clingan P, Hochmair MJ, Powell SF et al (2018) Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 378:2078–2092.
[3].Rizvi NA, Hellmann MD, Brahmer JR, Juergens RA, Borghaei H, Gettinger S, Chow LQ, Gerber DE, Laurie SA, Goldman JW et al (2016) Nivolumab in combination with platinum-based doublet chemotherapy for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 34:2969–2979.
[4].Han J, Duan J, Bai H, Wang Y, Wan R, Wang X, Chen S, Tian Y, Wang D, Fei K et al (2019) TCR repertoire diversity of peripheral PD-1 + CD8 + T cells predicts clinical outcomes after immunotherapy in patients with non-small cell lung cancer. Cancer Immunol Res.
[5].Zhu W, Germain C, Liu Z, Sebastian Y, Devi P, Knockaert S, Brohawn P, Lehmann K, Damotte D, Validire P et al (2015) A high density of tertiary lymphoid structure B cells in lung tumors is associated with increased CD4(+) T cell receptor repertoire clonality. Oncoimmunology 4:e1051922.
[6].Liu YY, Yang QF, Yang JS, Cao RB, Liang JY, Liu YT, Zeng YL, Chen S, Xia XF, Zhang K et al (2019) Characteristics and prognostic significance of profiling the peripheral blood T-cell receptor repertoire in patients with advanced lung cancer. Int J Cancer 145:1423–1431.